Réz-katalizált azid-alkin cikloaddíciók folyamatos áramú technikával

Amint arról már korábban szó volt, az áramlásos kémia alkalmazása számos előnyt jelenthet a kémiai szintézisek terén. A réz-katalizált azid-alkin cikloaddíciók folyamatos áramú megvalósítása első sorban az azidok, mint robbanásveszélyes reakciópartnerek biztonságosabb kezelése miatt célszerű, azonban emellett a kézenfekvő méretnövelhetőség és potenciális automatizálási lehetőségek is a folyamatos üzemmód mellett szólnak. Ezért a mai írásban a réz-katalizált azid-alkin cikloaddíciók áramlásos megvalósításának legfontosabb irodalmi példáit fogom áttekinteni, megemlítve kutatócsoportunk hozzájárulásait is. 

A reakció áramlásos technikával történő kivitelezését először 2007-ben Ley és mtsai. oldották meg,. Ehhez a CuI sót egy polimer alapú szilárd hordozón komplex formában kötötték meg. Magas termeléseket értek el, azonban a réz komplexből való kioldódása miatt szükségük volt tisztító töltetes oszlop alkalmazására is, hogy az oldatfázisból eltávolítsák a rézszennyezést. A feleslegben használt azid megkötését is in line oldották meg, így a reaktorból kicsöpögő termék gyakorlatilag a tiszta triazol oldatát jelentette. Az áramlásos módszert később sikerrel kombinálták az alkin komponens in situ előállításával, így több lépéses áramlásos szintézis sort hozva létre.

Bogdan és Sach praktikusan réz vezetékekből álló reaktorban hajtott végre 1,3-dipoláris cikloaddíciókat. A réz felülete különböző oxidok rétegeiből áll, így biztosítva a folyamatos Cu(I) forrást. A szerves azidokat in situ állították elő alkil-halogenidek és NaN3 reakciójával, így akár fokozottan robbanásveszélyes alacsony molekulatömegű azidok reakcióit is vizsgálhatták, noha a rendszer fűtése elengedhetetlen volt a megfelelő reaktivitás eléréséhez. A réz reaktort később sikeresen alkalmazták különböző gyógyszer-szerű makrociklusos anyagok előállítására is. A módszer korlátja első sorban a szükséges magas hőmérséklet, Ezért tekinthető jelentősnek Tu és mtsai. módosítása, melyben a magas hőmérséklet részben ultrahang alkalmazásával váltják ki, ezáltal fokozva az üzembiztonságot.

Kappe és mtsai. a reakciót Cu/C katalizátorral töltött oszlopon valósította meg egy kereskedelmi forgalomban kapható nagy nyomású áramlásos készülékkel (X-Cube, ThalesNano). Magas hőmérsékleten meglehetősen rövid tartózkodási idő mellett hajtották végre a reakciót, megfigyelték azonban, hogy valójában a hordozóról leváló réz az, ami a cikloaddíciót katalizálja, tehát igazából egy homogén katalitikus rendszerről van szó. A folyadék fázisba jutó rezet in line scavanger-rel vagy  off line extrakcióval távolították el. 

Kirschning és mtsai. induktív fűtésű áramlásos berendezésben hajtott végre azid-alkin cikloaddíciókat. Egy üveg kolonnát rézdarabokkal töltöttek meg, amelyet közvetlen elektromágneses indukcióval fűtöttek a megfelelő hőmérsékletre. 100 °C feletti hőmérsékleten és rendkívül alacsony áramlási sebesség mellett a legtöbb esetben magas hozamokat értek el. A módszere lényege az, hogy az elektromágneses tér hatására a réz darabok belsejében nagyon magas hőmérséklet érhető el, ami a katalitikusan aktív Cu(I) helyben történő képződésre jótékony hatással van. 

Noha a legtöbb áramlásos módszer, melyet azid-alkin cikloaddíciókhoz dolgoztak ki heterogén katalitikus, található az irodalomban néhány homogén katalitikus eljárás is. Ezek közül a legelegánsabb Hessel és mtsai. megoldása. Katalitikus Cu(I) forrásként homogén réz-komplexet alkalmaztak mikrokapilláris reaktorban, és katalizátor eltávolítását praktikusan in line extrakcióval oldották meg, etil-acetátot és etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) vizes oldatát adva a rendszerhez. Alacsony katalizátor töltöttség és alacsony tartózkodási idő mellett jó eredményeket értek el, viszont a komplex katalizátor ára a módszer széleskörű alkalmazhatóságnak gátat szab.

A bemutatott irodalmi példákban alapvetően működőképes és hatékony eljárásokat ismerhettünk meg. Azonban megállapítható, hogy mindegyik megközelítésnek megvannak a korlátai, ugyanis közös bennük, hogy drága berendezésekre és/vagy katalizátorokra támaszkodnak, továbbá az erőteljes reakciókörülmények alkalmazása biztonságtechnikai megkötéseket is jelenthet, ezért széles körű alkalmazhatóságuk  korlátozott. Evvel szemben kutatócsoportunk a lehető legegyszerűbb és legolcsóbb 'hordozós' Cu(I) katalizátort, vagyis réz port alkalmazott acél oszlopokba töltve áramlásos berendezésben. Továbbá bizonyos adalékanyagok hozzáadásával a magas hőmérséklet is sikerült kiváltanunk, és biztonságosan szobahőmérsékleten hajtottuk végre a reakciókat. Erről részletesebben a www.nemzetikivalosag.hu hasábjain található Kutatói blogomban lehet olvasni.

A bejegyzés az alábbi irodalmakra támaszkodik:

• Barry M. Trost és Chao-Jun Li: Modern Alkyne Chemistry;. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2014.
• Georgiádes Ádám, 1,2,3-Triazolok hatékony és szelektív szintézise folyamatos áramú technikával, diplomamunka, 2014 (témavez.: Dr. Ötvös Sándor Balázs)

ö.s.

A kutatás a TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése konvergencia program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg.