Réz-katalizált azid-alkin cikloaddíciók, avagy 1,2,3-triazolok szintézise

A mai bejegyzésben az egyik legelterjedtebb réz-katalizált reakcióról, az 1,3-dipoláris azid-alkin cikloaddíciókról lesz szó. Az elmúlt évek során kutatócsoportunk meglehetősen sokat foglalkozott e reakció folyamatos áramú megvalósításán és szintetikus alkalmazásain, és az ide kapcsolódó eredményeink egy részéről a www.nemzetikivalosag.hu hasábjain található Kutatói blogomban már részletesen beszámoltam.

Szerves azidok alkinekre történő 1,3-dipoláris cikloaddíciója (Huisgen-reakció) egy dipolarofil alkin és egy 1,3-dipól tulajdonságú szerves azid között játszódik le, amely eredményeképp egy öttagú, három nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyület jön létre. A reakció az 1,2,3-triazolgyűrű kialakításának legelterjedtebb módja. Az átalakulás termikusan 1,4-, illetve 1,5-diszubsztituált termékek közel 1:1 arányú elegyét eredményezi, azonban réz(I) katalizátor alkalmazásával 1,4-regioszelektívvé tehető (1. ábra). A réz(I)-katalizált reakciót 2002-ben két kutató csoport (Karl Barry Sharpless és Morten Meldal az említett csoportok vezetői) egymástól függetlenül fedezték fel. 

1. Ábra. Termikus és réz(I)-katalizált cikloaddíciók.

A réz(I)-katalizált 1,3-dipoláris azid-alkin cikloaddíció egy [2+3] típusú cikloaddíció, melynek mechanizmusa egy négylépéses katalizált körfolyamatra vezethető vissza (2. ábra). Az első lépésben az alkin deprotonálódik, és az így kialakult alkinid ion Cu(I)-acetilidet képez, majd a π-elektronok átrendeződése következményeként az aziddal lejátszódik a cikloaddíció. Egy hattagú intermedier alakul ki, amelyet az alkinil csoport két szénatomja, az azid nitrogénjei és a rézatom alkotnak. Ezután a réz kilép a gyűrűből, 1,2,3-triazol gyűrű keletkezik. Az utolsó lépésben a C-Cu kötés protonálódik, a katalizátor ismét aktívvá válik, kialakul az 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazol gyűrű, és a ciklus újrakezdődik. A 2. ábrán felvázolt körfolyamatban az alkin aktív hidrogénje jelentős szerepet játszik, ami azt jelenti, hogy a mechanizmus csak láncvégi hármas kötés megléte esetén érvényes maradéktalanul (terminális alkinek). Meg kell említeni, hogy bizonyos internális alkinek (nem láncvégi hármas kötés) esetén is végbemegy a reakció. Feltételezhetően a réz az alkin π-elektronjaival alakít ki egy komplexet, ezzel iniciálva a reakciót. Internális alkin esetén egyrészt magasabb hőmérséklet szükséges, másrészt pedig megfelelő szubsztituenssel ellátott kiindulási anyagként például elektronhiányos haloalkin vagy nagy feszülési energiájú, például gyűrűs molekula (ciklooktin).

2. Ábra. A réz(I)-katalizált azid-alkin cikloaddíció mechanizmusa.

Réz(I) forrásként alkalmazhatók tipikusan réztartalmú redoxi rendszerek  (pl.: réz(II)-szulfát/nátrium-aszkorbát), melyek esetén a katalitikusan aktív réz(I) helyben lejátszódó redoxi folyamatok révén alakul ki. Továbbá nagyon elterjedt katalizátorok még az egyszerű réz(I) sók (pl.: CuI, CuBr, réz(I)-acetát, stb.) és réz-komplexek is. Mivel a réz(I) ion termodinamikus stabiltása nem túl nagy (pl.: tovább oxidálódhat réz(II)-vé), illetve a különböző réz(I) sók előszeretettel vesznek fel előnytelen polimer szerkezetet oldatban, ezért a réz sókat legtöbbször különböző bázisok és vagy stabilizáló ligandumokkal kombinálva használják, ezáltal fokozva a reaktivitást. E népszerű és olcsó lehetőségek legnagyobb hátránya, hogy a katalizátor termékből való gondos eltávolítása komoly tisztítási munkálatokat igényel, sőt bizonyos szerves oldószerek alkalmazásakor még oldhatósági problémákkal is számolnunk kell. Továbbá a réz sók mellett alkalmazott bázisok bizonyos melléktermékek képződését katalizálhatják is. Az említett hátrányok nagy részére megoldást jelent a heterogén réz katalizátorok alkalmazása, és ezért nem meglepő, hogy az elmúlt évek során különböző hordozós rendszerek jelentek meg. A legnépszerűbbek a polimer mátrixhoz kötött réz katalizátorok, de  a különböző zeolitok,  az aktívszén és mágneses nanorészecskék is elterjedt hordozók. A heterogén katalizátorok térnyerése ellenére az egyszerű réz sók és redoxi rendszerek valószínűleg sokáig nem fognak teljesen kiszorulni, köszönhetően rendkívül alacsony áruknak.

Érdekességként megemlítendő, hogy az 1,3-dipoláris azid-alkin cikloaddíció katalizátoraként alkalmazhatóak különböző ruténium-komplexek is, valamint a legfrissebb eredmények közé tartozik a folyamat irídium-katalízise. A ruténium amellett, hogy sikeresen alkalmazható internális alkinek cikloaddíciós reakcióiban, elérhetővé tette 1,5-diszubsztituált 1,2,3-triazol termékek szelektív előállítását is. Az irídium-komplex alkalmazása során internális tioalkinek reaktivitását tanulmányozták, amely szobahőmérsékleten is kiváló konverziót eredményezett. Meg kell azonban említeni, hogy mind a ruténium-, mind pedig az irídium-komplexek előállítása rendkívül drága és bonyolult folyamat, amely az eljárás széles körű alkalmazhatóságának jelentős korlátja.

A bejegyzés az alábbi irodalmakra támaszkodik:

• Barry M. Trost és Chao-Jun Li: Modern Alkyne Chemistry;. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2014.
• Georgiádes Ádám, 1,2,3-Triazolok hatékony és szelektív szintézise folyamatos áramú technikával, diplomamunka, 2014 (témavez.: Dr. Ötvös Sándor Balázs)

ö.s.

A kutatás a TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése konvergencia program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg.

Réz, mint katalizátor

Mivel az utóbbi néhány évben a réz, mint katalizátor alkalmazása munkánk során egyre fontosabb szerepet töltött be, ezért az organokatalízis és az áramlásos kémia részletes tárgyalása után a mai írásban a réz-katalizált reakciókra fogok rátérni és egy átfogó képet szeretnék adni a réz katalizátorkémiában betöltött szerepéről.

A réz a természetben is előforduló átmeneti fém, amelynek három oxidációs formája van: elemi állapotú réz, egyszeresen - Cu(I) - és kétszeresen - Cu(II) - pozitív töltésű ion. A természetben e legutóbbi állapotú forma van jelen legnagyobb mennyiségben, a talajban, és vizekben. Továbbá esszenciális mikroelem, mind a prokarióták, mind az eukarióták anyagcseréjéhez nélkülözhetetlen; az emberi szervezetben is több fontos enzim, jellemzően oxidázok alkotóeleme. A réz nem rendelkezik markáns egészségkárosító tulajdonságokkal, relatív toxicitása alacsony, így alkalmazása nem rejt olyan veszélyeket magában, mint például a palládium, ólom, vagy egyéb nehézfémsók, amelyek ugyan gyakran alkalmazott katalizátorok, azonban allergizálhatnak, alacsony vérplazmakoncentráció esetén is hepato-, cito- és neurotoxikus hatással rendelkeznek, így ezek maradványait a tisztítási folyamatok során gondosan el kell távolítani a termékből. Fontos kiemelni a rézvegyületek gazdasági jelentőségét is, ugyanis nagyságrendekkel olcsóbbak, mint a legtöbb katalizátorként alkalmazható átmenetifém.

Rezet már az előző század eleje óta alkalmaznak katalizátorként a szintetikus kémiában, elsőként 1901-ben Fritz Ullmann német vegyész hajtott végre réz katalizált szintetikus reakciót, amely során o-brómnitrobenzol molekulák között alakított ki szén-szén kötést. Ennek ellenére a többi átmenetifémhez képest kevésbé elterjedt katalizátor, kémiai jelentősége főleg az elmúlt évtizedekben értékelődött fel, ami annak köszönhető, hogy egy olcsó és környezetbarát anyagról van szó. Ezen két előny önmagában természetesen még nem tenné alkalmassá kémiai szintézisekre, azonban az általa katalizált reakciók széles körben alkalmazhatónak, hatékonynak, valamint szelektívnek bizonyultak.

A réz számos kémiai átalakulást katalizál, jellemzően C-C, C-N, C-O és C-S keresztkapcsolási reakciókat, de ezen kívül alkalmazható nitro-csoport redukciójára, cikloaddíciós reakciókra, valamint alkoholok oxidációjára is (1. ábra). Mivel mind az inter-, mind az intramolekuláris keresztkapcsolási reakciókat is elősegíti, ezért a réz a gyógyszerkémiai szintézisek gyakran alkalmazott katalizátorai közé sorolható, ennek következtében pedig a rézkatalízis központi szerepet tölthet be a hatóanyagok előállításában. Ezen kívül a réz-katalízis egyik legelterjedtebb alkalmazása az 1,3-dipoláris alkin-azid cikloaddíciók során valósult meg, ugyanis a reakció Cu(I) katalízissel nemcsak gyorsabbá, hanem szelektívvé is tehető. Az elmúlt évek során a Cu(I)-katalizált azid-alkin cikloaddíciók a modern kémia számos területén pótolhatatlan alkalmazásokra tettek szert (polimerek, felület kémia, gyógyszerkutatás, peptidkémia, izotópos nyomjelzés, stb.), és kiemelkedő jelentőségük miatt egy későbbi írásban részletesen tárgyalva lesznek.

1. Ábra. Cu katalizált reakciók. A: Ullmann kondenzáció; B: C-O keresztkapcsolás;

C: N-arilálás;D: Nitro-csoport redukciója; E: C-S keresztkapcsolás; F: Oxidáció.

Amint az előző felsorolásból is látszik, kémiai tulajdonságainak köszönhetően (komplexképzés, elektrofil jelleg, fémorganikus intermedierek kialakítása) a réz a legkülönfélébb reakciókat képes katalizálni, amelyek listája folyamatosan bővül, és emiatt válnak a réz katalizált reakciók egyre közkedveltebbé a szintetikus kémiában.

A bejegyzés az alábbi irodalmakra támaszkodik:

• Gwilherm Evano és Nicolas Blanchard (szerk.), Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions, 2014, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey
• Georgiádes Ádám, 1,2,3-Triazolok hatékony és szelektív szintézise folyamatos áramú technikával, diplomamunka, 2014 (témavez.: Dr. Ötvös Sándor Balázs)

ö.s.

A kutatás a TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése konvergencia program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg.