Bioaktív 1,2,3-triazolok

Az előző havi írásomban az 1,2,3-triazolok szintézisének legelterjedtebb módjáról, vagyis az 1,3-dipoláris azid-alkin cikloaddíciókról volt szó, ma pedig e vegyület csoport gyógyszerkémiai, biológiai jelentőségéről fogok értekezni.

Az utóbbi években a réz-katalizált azid-alkin cikloaddíciók alkalmazása a kémia számos modern területén elterjedt (pl.: biokonjugáció, polimerkémia, peptidkémia, radionuklidos nyomjelzés, stb.), azonban mindezek közül talán a legfontosabb, hogy a gyógyszerkutatás figyelme is egyre inkább a triazol-vegyületekre irányult. Számos olyan 1,2,3-triazol vázat tartalmazó szintetikus és félszintetikus molekulát írtak le, amelyek a különféle farmakológiai hatással rendelkeznek (1. ábra). Az 1,2,3-triazol gyűrű ezen vegyületekben farmakofór, azaz olyan szerkezeti elem, amely lehetővé teszi a ligand biológiai makromolekula által történő felismerését, és kapcsolódását. Jelenléte az adott hatóanyagban tehát a célmolekulához való kötődés és a hatás kialakulásának feltétele. 1,2,3-Triazol vegyületek számos hatástani csoportban megtalálhatók, ami nem meglepő, hiszen a három nitrogént tartalmazó öttagú heterociklusos váz síkalkatú, meghatározott méretű, így nem csupán mint a biológiai molekulával való kapcsolódásban részt vevő molekularész, hanem mint összekötő híd-elem is funkcionál, a többi farmakofórt egymástól jól meghatározott távolságban rögzíti. Az 1,2,3-triazol gyűrű struktúráját tekintve savamid analóg, így például kiválóan alkalmazható peptidek szerkezetének módosítására.

1. Ábra: Bioaktív triazolok (M= radioaktív fémizotóp).

Maga az 1,2,3-triazol gyűrű tautomériára képes, így a hidrogén helyzete alapján megkülönböztetünk 1H-és 2H-1,2,3-triazol izomert. Vegyületeiben azonban a kialakult kötések következtében a leggyakrabban nincs erre lehetőség, amely tovább növeli a szerkezet rigiditását. Ez a fajta szerkezeti merevség előnyös, ugyanis csökkenti a lehetséges konformációs izomerek számát, ami például szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatoknál előnyös lehet. A legtöbb esetben az 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazol származékok biológiai hatásait vizsgálják, azonban említésre méltó, hogy monoszubsztituált gyűrűt tartalmazó hatóanyagok is léteznek, mint például a β-laktamáz gátló tazobaktám (1) és az I. generációs cefalosporin antibiotikumok közé sorolható cefatrizin is (2). Az 1,4-dibusztituált 1,2,3-triazolszármazékok jellemzően antibakteriális (3), antivirális (4, 5) és antifungális tulajdonságúak, de antitumor (6), antihiperkoleszterinémiás (7), β3-antagonista (8), antipszichotikus (9) és más, egyéb hatású farmakonok struktúrájában is megtalálhatók. Népszerűségüket azon előnyös tulajdonságok is növelik, mint a biológiai lebontó folyamatokkal szembeni stabilitás, valamint hidrogénkötés létesítésére való hajlam, amely a vegyületek vízoldhatóságát befolyásolja.

A triazol gyűrű kialakításával tehát könnyen megoldható különböző molekulák összekapcsolása, komplex hatóanyagok, polimerek vagy akár radioaktívan jelzett vegyületek (10) egyszerű és gyors előállítása. Továbbá, a triazolgyűrűt alkalmazzák már forgalomban lévő készítmények hatóanyagainak szerkezeti módosítására is, amely a hatóanyag effektivitását, hatásspektrumát befolyásolhatja és esetleges alternatív szintézis utakat nyithat.

A bejegyzés az alábbi irodalmakra támaszkodik:

• S. G. Agalave, S. R. Maujan, V. S. Pore, Chem. Asian J. (2011), 6, 2696
• Georgiádes Ádám, 1,2,3-Triazolok hatékony és szelektív szintézise folyamatos áramú technikával, diplomamunka, 2014 (témavez.: Dr. Ötvös Sándor Balázs)

ö.s.

A kutatás a TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése konvergencia program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg.